DNA损伤与修复机制

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简介

DNA是遗传物质，它为所有生物体的发育、功能和繁殖提供指令。它是生命的分子基础，任何对其的损伤都可能对生物体造成严重后果。DNA损伤可以自发发生，也可以由接触辐射、化学物质和病毒等环境因素引起。

这种损伤可能导致突变，最终导致癌症、衰老和神经退行性疾病等疾病。

为了维持遗传物质的完整性，细胞已经发展出几种修复DNA损伤的机制。这些机制对于生物体的生存和健康至关重要。

什么是DNA损伤？

DNA损伤是指任何可能干扰其正常功能的DNA化学结构变化。它可以发生在核苷酸碱基、糖磷酸骨架或双链螺旋的水平。

一些最常见的DNA损伤类型包括

• 单链断裂：当DNA分子的两条链中的一条断裂时发生这种情况。

• 双链断裂：当DNA分子的两条链都断裂时发生这种情况。

• 碱基损伤：这种损伤发生在DNA分子中的一个核苷酸碱基被改变或修饰时。

• 交联：当DNA的两条或多条链共价连接在一起时发生这种情况。

什么导致DNA损伤？

DNA损伤可以自发地由于DNA复制过程中发生的错误而发生，也可以由于接触辐射、化学物质和病毒等环境因素而发生。

最常见的DNA损伤来源包括

• 紫外线（UV）辐射：这会导致胸腺嘧啶二聚体，这是DNA分子中两个相邻胸腺嘧啶碱基之间的共价键。

• 电离辐射：这会导致DNA分子中双链断裂。

• 化学物质：许多化学物质，如苯和香烟烟雾，会导致DNA损伤。

• 病毒：一些病毒，如人乳头瘤病毒（HPV），会导致DNA损伤。

如果DNA没有修复会发生什么？

如果DNA损伤没有修复，它可能导致突变，最终导致癌症、衰老和神经退行性疾病等疾病。当受损的DNA被复制并且错误没有被纠正时，就会发生突变。

突变可能导致蛋白质氨基酸序列的变化，这会影响其功能。例如，BRCA1基因的突变会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。

DNA修复机制是如何工作的？

DNA修复机制对于维持基因组完整性至关重要。它们可以分为两类：直接修复和间接修复。

直接修复

直接修复机制包括在不移除任何核苷酸的情况下逆转DNA损伤。有三种类型的直接修复机制：

• 光复活：这种机制修复由紫外线辐射引起的胸腺嘧啶二聚体。它涉及使用光解酶，这种酶利用光能来打破胸腺嘧啶碱基之间的共价键。

• 烷基转移酶：这种机制修复DNA碱基的烷基化损伤。它涉及使用烷基转移酶，这种酶将烷基从受损碱基转移到酶中的半胱氨酸残基。

• 甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）：这种机制修复由如亚硝基脲等化学物质引起的鸟嘌呤O6位点的损伤。它涉及使用MGMT酶，这种酶将甲基从受损碱基转移到酶中的半胱氨酸残基。

间接修复

间接修复机制包括去除受损的核苷酸，然后插入一个新的核苷酸。有几种类型的间接修复机制：

• 碱基切除修复（BER）：这种机制修复受损或修饰的碱基。它涉及到通过DNA糖基化酶去除受损的碱基，然后通过AP核酸内切酶切割糖磷酸骨架。然后通过DNA聚合酶用新的核苷酸填充缺口，并且通过连接酶封闭切口。

• 核苷酸切除修复（NER）：这种机制修复大的损伤，例如由紫外线辐射引起的嘧啶二聚体。它包括由蛋白质复合物识别损伤，然后切除包含损伤的短DNA片段。然后通过DNA聚合酶用新的核苷酸填充缺口，并且通过连接酶封闭切口。

细胞中的修复机制类型

除了前面提到的直接和间接修复机制外，细胞还使用其他修复机制来修复DNA损伤。这些机制不如直接和间接修复机制常见，但它们对于维持遗传物质的完整性仍然至关重要。

跨损伤合成（TLS）

这种机制被细胞用来在细胞周期的S期复制过去的DNA损伤。它涉及使用专门的聚合酶，即使它们与正常的Watson-Crick碱基配对规则不匹配，它们也可以在受损位点对面插入核苷酸。

TLS可能导致突变的引入，但它比可能导致更严重损伤的停滞复制叉更好。

非同源末端连接（NHEJ）

这种机制用于修复DNA中的双链断裂。它包括连接DNA分子的两个断裂末端，并且在断裂点处可能丢失一些核苷酸。NHEJ是一种易错的机制，但它比另一种同源重组（HR）机制更快。

替代末端连接（alt-EJ）

这是一种不太为人所知的双链断裂修复机制，当DNA分子的两个断裂末端不能通过NHEJ连接时发生。Alt-EJ涉及使用断裂点附近的微同源区域来重新连接DNA链，导致核苷酸的丢失或增加。