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法律研究拉福拉病
一名16岁的阿尔巴尼亚女孩出现全身性强直-阵挛性癫痫发作、眼睑抽搐、幻觉、头痛和认知缺陷，被诊断为一种罕见的拉福拉病。作为其全身性癫痫初始治疗的一部分，她接受了一种抗癫痫药物治疗。然而，由于癫痫发作对这种抗癫痫药物产生耐药性，因此引入了第二种治疗方法。尽管坚持治疗，但癫痫发作仍然持续存在，并且患者的神经系统状况恶化。孩子开始出现幻觉和认知能力下降。让我们了解一下什么是拉福拉病。
什么是拉福拉病？
拉福拉病 (LD) 是一种常染色体隐性遗传的进行性肌阵挛性癫痫，由 EPM2A (laforin) 和 EPM2B (Malin) 基因的突变引起，两种基因之间的基因型-表型差异很小。在 LD 中，过长的支链糖原沉淀为不溶性多葡萄糖聚合物（拉福拉小体），是导致癫痫、神经退行性变和神经炎症的原因。
拉福拉病的症状
除了少数在幼儿时期就存在早期学习障碍的患者外，大多数患者在儿童时期都是正常的。早期体征和症状可能包括头痛、学业成绩下降和惊厥性癫痫发作。然而，通常全身性强直-阵挛性癫痫发作先于口部和四肢出现不同步、快速和严重的肌阵挛性抽搐。疾病开始后 2-6 年，会出现快速进展的痴呆和广泛的认知障碍。患有拉福拉病的人随着时间的推移会经历进行性脑部变化，包括认知能力下降、言语障碍、抑郁以及记忆力、判断力和判断力受损。如果癫痫发作影响小脑部分，拉福拉病患者常会遇到言语、协调和平衡问题。
认知障碍、精神障碍和视觉功能问题都是拉福拉病的症状。有些儿童甚至在疾病最初症状出现之前就出现了学习障碍。疾病开始后会出现进行性痴呆。欣快症、敌意、激动、困惑和幻觉状态都是可能出现的心理状态。视神经萎缩和退行性视网膜病变会导致视力问题。
发病机制
了解拉福拉病的发病机制需要建立 laforin 或 malin 缺乏与神经退行性疾病之间的机制联系。甚至在发现遗传病因之前，对该疾病病理学标志物拉福拉小体的研究就为受影响的代谢途径提供了见解；拉福拉小体被归类为多葡萄糖小体，因为它们主要由葡聚糖链组成，因此在化学上与糖原相似。令人惊讶的是，与胞质糖原不同，这些多葡萄糖是不溶于水的。laforin 和 Malin 的确切功能尚不清楚，但它们很可能参与防止不溶性糖原样颗粒积累的机制。以下部分介绍了拉福拉小体积聚作为拉福拉病病因。
拉福拉病的诊断
当存在拉福拉病的某些体征和症状时，通常会怀疑该病。一般来说，建议任何出现反复癫痫发作的人进行脑电图和脑 MRI 检查，以帮助检查鉴别诊断中的其他疾病。然后可以通过进一步的检查来确认诊断，并排除可能导致类似症状的其他疾病。例如，可以进行皮肤活检以寻找“拉福拉小体”，即无法分解和用作燃料的异常糖原簇，大多数患有该疾病的人体内都存在这种糖原簇。在某些情况下，可以通过对 NHLRC1 基因或 EPM2A 基因的改变（突变）进行基因检测来确认诊断。
拉福拉病的治疗
目前还没有发病机制治疗方法，治疗仅针对症状，最初缓解癫痫症状。为此，癫痫学家使用传统的抗惊厥药（如丙戊酸）和现代药物（左乙拉西坦、托吡酯）。由于拉福拉病癫痫难以用抗惊厥药治疗，因此这些药物通常与乙琥胺、苯巴比妥和氯硝西泮联合使用。
目前 LD 患者治疗的重点是减轻肌阵挛和癫痫发作的严重程度和频率。
唯一可用的治疗方法是抗癫痫药物。尽管在了解疾病过程方面取得了适度的进展，但患者仍然无法获得针对该疾病的靶向或治愈性治疗方法。
由于基因治疗的出现，遗传疾病药物的开发取得了重大进展，这给那些患有严重遗传疾病的人带来了巨大的希望。
抗惊厥药在减少拉福拉病患者的癫痫发作方面效果不佳。通常使用广谱药物，包括丙戊酸盐、左乙拉西坦、托吡酯和苯二氮卓类药物，但它们对认知功能几乎没有影响。
拉福拉病的病因
以下是主要原因 -
EPM2A 或 NHLRC1 的功能丧失突变导致拉福拉病，这是一种致命的常染色体隐性遗传的进行性肌阵挛性癫痫，编码 laforin 和 Malin。
EPM2A 和 NHLRC1 具有广泛的致病性变异，均匀分布在这两个基因中；这些变异包括更大的缺失、无义突变、移码突变和错义突变。
laforin 和 Malin 所参与的糖原质量控制过程降低了单个糖原分子沉淀的可能性，并被认为参与了糖原代谢。
如果没有功能正常的 laforin-main 复合物，结构异常的糖原变得不溶并积聚为拉福拉小体，加速了大脑中疾病的进展。因此，一个人患上拉福拉病。
LD 的遗传方式为常染色体隐性遗传。除了少数涉及错义突变或特定剪接位点突变的情况，这些突变具有延迟发病和延长病程外，大多数患者的表型非常均一。在 10 至 15 岁之间出现明显的症状，可能包括肌阵挛、视觉幻觉或惊厥性癫痫发作中的任何一种或所有症状，通常先于青春期前学业成绩下降的一段时期。通常，在开始后十年内，死亡最常发生在伴有吸入性肺炎的癫痫持续状态期间。
结论
LD 是一种罕见病，其基本病理生理学知之甚少。因此，该疾病为基础科学研究人员提供了绝佳的机会来研究各种机制途径，例如糖原生物学、蛋白质泛素化、神经炎症、神经退行性变和癫痫。此外，进一步的研究将揭示其他关键的、未被发现的大脑系统。例如，最近在 LD 中的研究揭示了 malin 在小细胞肺癌中的作用。
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