自然杀伤细胞或大颗粒淋巴细胞 (LGL) - 功能和应用

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简介

自然杀伤细胞或 NK 细胞是一种源自淋巴样干细胞的淋巴细胞。它们是先天免疫的重要组成部分，通过释放一些称为细胞因子的化学物质来消除病原体，这些细胞因子与 T 细胞产生的细胞因子相似。自然杀伤细胞确实是免疫系统中的致命武器。

NK 细胞的特性

下面讨论了 NK 细胞的一些特性：

• NK 细胞仅占淋巴细胞的 5-10%。

• 这些 NK 细胞是大颗粒淋巴细胞，与红细胞相比，含有大的圆形细胞核。

• NK 细胞本质上是非吞噬性的。它们不需要 MHC 分子的呈递，因此 NK 细胞不受 MHC 限制。

• NK 可以通过一种称为自然杀伤细胞粘附分子 NK-CAM 的粘附机制粘附到其他细胞上，该机制具有 CD56。CD56 作为识别 NK 细胞上存在的细胞粘附分子的标志物。

• NK 细胞的细胞质中存在颗粒，这些颗粒含有预先形成的生物活性分子。

• 其中一些颗粒能够在靶细胞中形成孔，导致其裂解。其他一些分子诱导靶细胞凋亡。

NK 细胞在病原体识别中的功能

NK 细胞通常有两个臂：

• 激活臂，也称为 NKG2D。

• 抑制臂。

NKG2D 依赖性 NK 细胞功能的调控

在正常情况下，抑制臂与存在于体内所有有核自身细胞上的 MHC-I 结合。MHC 主要组织相容性复合体 I 作为具有大量 HLA 蛋白的巨大分子。在所有 HLA 中，MHC I 通常表达 HLA-E 蛋白，它是 NK 细胞的自身识别靶标。

因此，当病毒或癌细胞进入靶细胞时，MHC I 的表达减少，NK 细胞的抑制臂无法与 MHC I 结合，然后激活臂将被激活并通过以下方式杀死靶细胞：

• FAS-FASL 通路

• 或穿孔素-颗粒酶通路

因此，NK 细胞被认为是应激监测细胞，它们识别靶细胞中的问题并对其进行处理。

当靶细胞或感染细胞被 IgG 抗体包被并且无法裂解细胞时，这些细胞被称为致敏细胞。这种致敏细胞被具有 CD16 的 NK 细胞识别。这些 CD16 可以识别包被靶细胞的 IgG 抗体的 Fc 受体。

然后，NK 细胞立即杀死这些致敏细胞。这种机制称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。通过 ADCC 杀死靶细胞属于 II 型超敏反应。

防御机制

NK 细胞还可以产生一些细胞因子，甚至可以对某些细胞因子做出反应。NK 细胞作为防御机制来对抗细胞内和细胞外病原体。

先天免疫系统：自然杀伤细胞与病原体

对抗细胞内病原体（如病毒）

当细胞被病毒感染时，细胞会分泌 I 型干扰素，这些干扰素随后与 NK 细胞上存在的干扰素受体结合。这种结合导致 NK 细胞的激活，从而导致增殖和分化，最终形成效应 NK 细胞。

这些效应 NK 细胞能够利用其表面存在的特定受体识别被病毒感染的细胞。这些受体识别感染细胞表面上改变的蛋白质。然后，NK 细胞通过受体与感染细胞接触。这种结合导致 NK 细胞的颗粒与其质膜融合，然后射入靶细胞。

细胞凋亡图解

这些颗粒含有称为细胞毒素的有毒蛋白质。例如：

• 穿孔素：这些穿孔素插入靶细胞的质膜并在膜上形成孔。这导致靶细胞的细胞溶解。

• 颗粒酶：这些蛋白质诱导靶细胞凋亡过程。

因此，NK 细胞通过细胞溶解或凋亡（即程序性细胞死亡）导致感染细胞的死亡。

对抗细胞外病原体

NK 细胞是非吞噬细胞，因此它们不能直接杀死细胞外病原体。

在这种情况下，NK 细胞分泌 II 型干扰素或 INF-γ，这些干扰素充当巨噬细胞激活因子，即这些干扰素一旦被自然杀伤细胞释放，就会与巨噬细胞上的特定受体结合。

这种结合增强了巨噬细胞的吞噬活性，导致靶细胞或病原体的破坏。

巨噬细胞释放的 12 号白介素或 IL12 刺激 NK 细胞释放 INF-γ，而 INF-γ 反过来激活巨噬细胞杀死病原体。

NK 细胞在免疫治疗或细胞治疗中的应用

在先天免疫系统中，NK 细胞是主要的细胞毒性淋巴细胞。它们在我们的血液中循环，并驻留在淋巴结和其他淋巴器官（如脾脏）中。NK 细胞发挥作用以消除癌细胞的产生，并提供适应性免疫系统。健康个体中 NK 细胞的监视对肿瘤形成做出快速反应。这些对肿瘤发生的反应独立于 T 细胞免疫。

因此，了解肿瘤特异性 NK 细胞反应对于最大限度地发挥其在癌症治疗中的治疗潜力至关重要。当 NK 与癌细胞结合时，它们通过与特定受体结合形成免疫突触并启动一系列信号。这使 NK 细胞从静止状态转变为激活状态，在那里它们可以杀死癌细胞。

在缺乏某些癌症信号配体的情况下，会阻止 NK 细胞的整体激活和触发。这些 NK 抵抗性细胞变得更加普遍，并且这些 NK 细胞忽略的生长肿瘤导致癌症的发展。

• 因此，在治疗中，为 NK 细胞提供额外的信号配体会导致癌细胞的损失。INKmune 是一种先天肿瘤细胞的悬浮液，静脉内输注，它们在血液中循环并与静止的 NK 细胞结合。

  INKmune 细胞具有数千个分子，这些分子会刺激静止的 NK 细胞，使其不再需要现有癌细胞中的激活配体。然后，这些 INKmune 激活的 NK 细胞随后作用于 NK 抵抗性癌细胞。

• 一些癌细胞可以使自己对 NK 细胞不可见。因此，基因修饰的 NK 细胞被发送来寻找这些癌细胞。这称为 CAR NK 疗法。在这里，从婴儿出生后捐献的脐带血中收集 NK 细胞，并将 CAR（嵌合抗原受体）引入 NK 细胞。

  CAR NK 细胞现在可以找到癌细胞并将其摧毁。这种疗法分两步进行。首先，进行 3 天的化疗以使身体为 CAR NK 疗法做好准备。作为第二步，2 天后通过静脉注射 CAR NK 细胞。

嵌合抗原受体 CAR 疗法：工程化的自然杀伤细胞攻击癌细胞

近期研究

最近的研究表明，NK 细胞可能是一种先天淋巴细胞，它们可以作为 TH 细胞产生细胞因子，但没有 T 细胞受体。

此外，最近的更新表明存在 NK-T 细胞，它们实际上是具有 NK 细胞标志物（如 CD156 和 CD56）的 T 细胞。这些 NK-T 细胞识别由 CD1 识别的 MHC 样分子呈递的糖脂。因此，这些 NK-T 细胞被称为 CD1 限制性免疫细胞。该领域正在进行大量研究。

结论

NK 细胞可以使用两个标志物 CD16 和 CD56 进行识别。作为先天免疫的一部分，这些 NK 细胞参与产生 INF-γ（细胞因子）分子，这些分子可以识别巨噬细胞受体并导致巨噬细胞吞噬活性的增加和病原体的破坏。

辅助性 T (TH1) 细胞也表现出这种特性或功能。巨噬细胞释放的 IL12 蛋白支持 NK 细胞释放 INF-γ。除了这些之外，NK 细胞还受到来自细胞因子γ受体的另外两种白介素 IL2 和 IL15 的刺激。

IL2 由 TH1 细胞产生，具有三个主要功能：激活 NK 细胞、刺激 TH1 细胞和激活调节性 T 细胞。Treg 细胞具有 IL2 受体，可以通过 CD25 标志物识别。