儿童精神疾病的遗传易感性

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大多数精神疾病，不像单基因疾病那样，其潜在的遗传易感性极其复杂。虽然双胞胎和收养研究表明遗传起着重大作用，但风险与数百甚至数千个基因的个体差异总和有关。为了利用我们对DNA序列日益增长的理解，我们必须弥合个体差异及其作为表型的表现之间的差距。

换句话说，我们必须将分子水平的信息转化为对认知和行为的理解。“基因组医学”的新时代，其核心在于完整基因组与非基因组因素之间的相互作用，这些因素导致健康和疾病。

基因-环境相互作用

我们的基因并不完全决定我们的成长。即使是共享100%基因组的同卵双胞胎，其性格或患精神疾病的风险也不尽相同。但是，我们的家庭环境、生活事件的不可预测性以及我们的基因构成是如何相互作用的呢？我们能否预测某些具有特定遗传易感性的人（即使是在单基因多态性水平上）也会易感——但只有在暴露于危险环境的情况下才会如此？

例如，童年时期受虐待的单胺氧化酶A（MAOA）基因具有特定遗传变异的儿童，在成年后发展出反社会行为的可能性是否比没有该变异的儿童大得多？我们是否应该建议具有儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因多态性的年轻人不要使用大麻，因为他们患精神病的风险不成比例地更高？

遗传和环境风险因素是否以某种方式相互作用，导致结果的概率高于仅仅将个体风险相加？根据上述研究，风险（基因+环境暴露）对结果的简单总和远小于观察到的风险。换句话说，遗传和环境因素之间一定发生了一些相互作用，不成比例地增加了不良结果的风险，这可能表明这些因素在某种生物学水平上相互作用。

在流行病学研究中，通常对变量之间的相互作用进行建模以预测结果。然而，许多科学家将基因-环境相互作用视为模糊的概念，并不总是生理上真实的。这种联系可能是统计伪像，我们可能错误地认为我们可以从这种统计分析中推断出生物学相互作用。虽然生理非独立性的证据为如何在流行病学研究中对遗传和其他风险因素进行建模提供了信息，但反之则不然。

换句话说，不应将“基因型-经验”关系的流行病学证据用于推断生物学过程。风险的非线性聚集可能会推动进一步探究是否存在生物学关系。然而，检测到这种相互作用并不意味着这种机制就存在。许多看似有趣且具有原创性的精神病遗传学发现未能重复这一事实增强了这种怀疑态度，原因有很多，包括过于乐观的數據分析和发表偏倚。

全基因组关联研究

近年来，精神科医生渴望利用我们新发现的人类基因组序列及其基因（约占总数的1%）的知识来评估遗传变异（通常在SNP水平）与疾病风险之间的关联。理论上，这很简单。与注意力缺陷多动障碍（ADHD）、精神分裂症或双相情感障碍等复杂疾病相关的遗传变异的数量每月都在增加。

核心概念是查看特定基因型是否比我们根据多态性在普通人群中的流行率所预测的更常与该疾病相关联。解释此类数据存在多种风险，其中最重要的是可能出现无法重复的假阳性结果的可能性。现在，希望在著名期刊上发表的研究需要独立复制。

很难在编码区域找到具有统计学意义的多态性，这可能是因为它们的影响在于调控机制。然而，在许多情况下，我们不知道检测到的多态性是如何从基因表达转移到蛋白质合成及以后的。这是否意味着我们应该重新考虑我们对数据的解释？

精神病学全基因组关联研究的另一个令人惊讶的发现是，每个具有统计学意义的变异都只解释了很小一部分风险方差。即使是总计，已复制的“风险相关”多态性的总数所解释的变异（例如，患精神分裂症的可能性）也远小于我们根据遗传力信息所预期的。“缺失方差之谜”并非精神疾病所独有。它最近一直是激烈争论的主题。

即使我们现在可以读取完整的DNA序列，我们对遗传密码变化的多样性及其与其他变量的相互作用的理解仍然不足以解释表型数据。

表观遗传变异

由于暴露于某些环境情况，复杂的调控结构（使基因能够有效读取）的变化也可能增加我们患精神疾病的风险。“表观遗传”是指控制基因活性的众多系统发生变化，但不会影响核心DNA序列。表观遗传对基因表达的影响几乎肯定不是可遗传的。

一旦获得，表观遗传标记据说会影响人的一生中的基因表达。这可能通过多种机制发生。其中研究最广泛的一种涉及将甲基基团连接到基因调控区域中的特定核苷酸上，从而使其沉默。

在过去十年中，“行为表观遗传学”的研究有所增加，重点是加拿大蒙特利尔麦吉尔大学。这项令人兴奋的研究解释了为什么早期的不良经历可能会导致终生的行为改变。大鼠是最常用的实验动物。

然而，有一些证据表明，童年经历引起的表观遗传改变也可能影响人类行为。表观遗传行为研究的结果（通常研究母亲照顾的个体差异的影响）是有争议的。

精神病遗传学的未来：我们的基因组

David Mrazek讨论了与精神科医生相关的基因芯片技术的一种应用。他演示了如何使用药理基因组学方法将治疗方法定制到个人。虽然我们很快就能以合理的价格获得我们基因组的副本，但解释该基因组中的数据远非易事。“1000美元基因组”将如何使患有精神疾病的患者受益？

首先，这肯定会对修改疾病内部和疾病之间的传统表型差异产生影响。我们已经知道，先前被认为截然不同的疾病（如自闭症和精神分裂症）之间存在遗传风险共享，并且从理论上讲，可以开发预测潜在遗传协方差的建模网络。其次，我们将更好地理解精神疾病在失调脑回路方面的发生机制。

为此，大脑的基因表达图谱开始出现。到目前为止，这些方法在人类身上几乎没有用处。然而，越来越多的证据表明，这些信息可用于小鼠中，以建立与脑回路、区域基因表达和表型因素（如记忆）相关的模型。

结论

儿童精神疾病的遗传易感性与家庭环境、生活事件的不可预测性和基因构成有关。研究表明，遗传和环境风险因素以不成比例地增加不良结果风险的方式相互作用。精神科医生利用人类基因组序列来评估遗传变异与疾病风险之间的关联。

然而，存在假阳性结果的风险。表观遗传变异不可遗传，并且可以影响人的一生中的基因表达。“行为表观遗传学”的研究解释了为什么早期的不良经历会导致终生的行为改变，并且基因芯片技术可用于将治疗方法定制到个人。