儿童发展中的生物学和遗传影响

---

人类基因组计划于 2003 年完成，人类细胞中第一个完整的 DNA 测序结果已公开供审查。直到最近，人们对基因导致神经发育问题的研究还知之甚少，这些研究来自单个基因突变的研究，损害了单个基因的标准作用。

由单个基因缺陷引起的疾病是零星发生的（通常频率小于 1/10,000）。在脆弱 X 综合征或雷特综合征等单基因疾病的病因学知识方面，正在取得显著进展，并且正在确定可能具有更广泛意义的新型治疗方案。

有多少个基因？

人类大约包含 19000 个蛋白质编码基因[远少于十年前预测的 120000 个]。我们拥有的基因数量与小鼠大致相同，远少于水稻。人类 DNA 以长长的核苷酸序列形式包含信息。腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶碱基与连接到磷酸基团的糖分子（DNA 中的脱氧核糖）结合形成核苷酸。

字母 A、G、T 和 C 通常用于表示这些碱基。DNA 链中的核苷酸以配对形式组织。人类基因组每个单倍体染色体组包含约 30 亿个核苷酸对。我们通常有 23 对染色体，并且每对成员在女性中是相同的。在男性中，性染色体之一是 Y 而不是 X，但总数保持不变（整个二倍体组为 46）。DNA 双螺旋结构紧密盘绕，以适应细胞核内大量的信息。

最近的研究集中在该盘绕是如何发生的、哪些规律支配着它以及想要读取 DNA 序列、产生蛋白质和调节细胞活动的设备如何访问它。

首次读取我们整个 DNA 序列是一项巨大的成就。假设每个核苷酸在美国的大小都像 1 美分硬币或在英国像 1 新便士硬币；两者直径都约为 2 厘米。当然，这大大增加了每个核苷酸与其实际尺寸的差异。如果将 30 亿枚硬币并排放置，它们将延伸近 35000 英里，这大于地球赤道直径（25000 英里）。

基因组变异的来源

细胞的遗传机制从左到右以三联体形式读取核苷酸，在任何描述中（例如，AAA、CCC、TTA、ATG）。每个三联体可能编码一个氨基酸或信号（例如，开始、停止）或没有价值。直到最近，我们还认为，相同性别的人之所以存在差异，主要是因为他们 DNA 的常规核苷酸序列存在细微差异。这些变异被称为单核苷酸多态性 (SNP)。

我们的核苷酸 DNA 序列在人与人之间非常相似，只有大约 0.4% 的基因组由于 SNP 而发生变化。平均每 800 个碱基（核苷酸）对发生一次核苷酸替换。假设我们核苷酸序列的变化（例如，...TCTGATTG... 变成 ...ACTGATTG...）发生在遗传编码或调控区域。

在这种情况下，它可能会影响基因表达或最终从相关基因产生的蛋白质结构。或者，替换可能具有沉默的影响。如果这种基因序列的变化相对普遍，我们称之为多态性。多态性定义为发生在超过 1% 的人群中。研究人群的遗传背景极大地影响了多态性的发生。例如，这意味着它们在非洲裔美国人和欧洲裔美国人之间的分布可能存在很大差异。

还有其他导致遗传变异的原因。这些包括少量核苷酸插入、缺失（插入缺失）以及染色体内或染色体之间更显著的结构重排（通常可以通过显微镜检测到）。当这些插入缺失特别大（超过 1000 个碱基对）并导致单个基因或一系列基因的拷贝数增加或减少时，就会发生拷贝数变异 (CNV)。

增加或减少特定基因的拷贝数会影响对各种疾病的易感性。例如，几项关于自闭症和精神分裂症的大规模研究发现，与对照组相比，这两种疾病中特定 CNV 的频率显着更高。

直到最近，拷贝数变异才被认为是重要的风险因素。如果由 DNA 序列的缺失而不是插入组成，它们更有可能致病。它们可以遗传或自发产生。它们的发现挑战了精神遗传学方法，并开辟了一个新的研究领域。这些 CNV 造成的遗传风险可能与 SNP 变异一样多。

确定拷贝数变异对基因功能的重要性很困难，因为它们根据定义会中断长 DNA 序列。多个主要精神疾病中相同位置的 CNV 表明，这些基因没有阅读精确定义诊断分类的教科书。

基因组调控机制

技术进步为深入了解 DNA 序列个体差异的影响提供了新的见解。每个人的细胞都含有大量的 DNA，但基因数量少于我们预期。大多数人类 DNA 都是相似的，但正如我们所展示的，发生的差异对疾病预测、预防、诊断和治疗具有重大意义。

令人惊讶的是，也许我们面临着一系列意想不到且迅速增长的难题，这些难题围绕着我们如何识别基因以及如何调控它们。我们过去认为，基因是细胞核中编码蛋白质的 DNA 片段，并且蛋白质的产生由 RNA 处理，RNA 读取遗传物质并将代码传递给位于细胞其他地方的核糖体上的蛋白质构建机器。近年来，我们发现的 RNA 类型比我们之前认为的要多得多，并且存在一个极其复杂的调控机制。

现在认识到基因组调控包括蛋白质和 RNA 分子之间各种相互作用，其中一些可能导致 RNA 发生变化；在接下来的几年里，我们对在此过程中起关键作用的小 RNA 分子的作用的理解将得到极大的提高。顺便说一句，它们正在以很快的速度被发现。除非我们了解基因调控的个体差异如何导致疾病，否则我们不可能使用从人类基因组中整个 DNA 序列获得的信息构建疾病模型。几个 DNA 核苷酸三联体并不会增加患精神疾病的风险。

结论

我们越来越擅长测量人类遗传变异。为我们提供基因组图谱的成本正在迅速下降。当此类信息可用时，它将标志着一个时代的结束，在这个时代，重点一直放在基因测序上，并开启了一个新的时代，在这个时代，该基因组的功能活性将成为中心。

“-组学”领域，如基因组学、转录组学、蛋白质组学、表观基因组学等等，将不可避免地影响医学科学的各个方面。最终，它将影响本书中讨论的所有疾病的评估和治疗：先知先觉。