信号转导：定义和通路

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介绍

细胞反应，是由一系列分子过程产生的结果，最常见的是蛋白激酶催化的蛋白质磷酸化，被称为信号转导，即化学或物理信号通过细胞传递的过程。虽然在某些情况下使用“传感器”一词，但一般来说，检测刺激的蛋白质被称为受体。

定义

细胞通过细胞内外及表面的信号分子对外界事物做出反应的过程。大多数导致信号转导的分子是与细胞上或细胞内的特定蛋白质受体结合的化学物质（信号分子），包括激素、神经递质和生长因子。然后信号在细胞内从一个分子传递到另一个分子，从而导致特定的细胞反应，例如细胞分裂或细胞死亡。细胞需要传递信号才能正确发育和发挥功能。

配体结合（或信号检测）在受体处引起的改变会引发一系列生化事件，即生化级联反应，称为信号通路。信号通路相互连接形成网络，使细胞反应能够协调，通常通过组合信号事件。

这些反应在分子水平上包括基因转录或翻译的改变、蛋白质结构的翻译后修饰以及它们定位的改变。

这些分子事件是控制细胞生长、增殖、代谢和许多其他功能的基本机制。信号转导通路以多种方式控制多细胞生物中的细胞通讯。根据每个信号通路成分相对于初始刺激所起的作用，对其进行分类。

第一信使是配体，信号转导器是受体，它们依次激活初级效应器。这些效应器，主要是蛋白质，通常与第二信使相关联，而第二信使又可以激活进一步的效应器。

信号增益的概念是指信号可以被放大，因此一个信号分子可以根据节点的有效性引起涉及数百到数百万个分子的反应。

与其他信号转导类似，生物信号转导的特征是延迟、噪声、信号反馈和前馈以及干扰，这些干扰可以是微不足道的，也可以是严重的。

计算生物学的发展使得能够分析信号通路和网络，特别是对获得性耐药反应的信号重连机制进行分析，从而更好地理解细胞功能和疾病。

信号转导通路

下面列出了关键的信号通路，这些通路说明了配体与其受体相互作用如何改变第二信使，并最终影响细胞反应。

MAPK/ERK 通路-

该通路是一个将细胞内反应与生长因子结合到细胞表面受体联系起来的系统，它包含大量的蛋白质成分并且非常复杂。该通路在许多不同类型的细胞中被激活以刺激细胞增殖，并且许多类型的癌症与该通路中的异常有关。

cAMP 依赖性通路-

在人类中，cAMP 激活 PKA（也称为 cAMP 依赖性蛋白激酶）（见图），因此，后续事件主要取决于 PKA，这取决于细胞类型而异。

IP3/DAG 通路-

PLC 将磷脂磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 (PIP2) 分解为肌醇 1,4,5-三磷酸和二酰甘油 (IP3)。IP3 作为可溶性结构释放到细胞质中，而 DAG 仍连接到膜上。

然后，IP3 扩散穿过细胞质，结合到内质网上的 IP3 受体，这些受体是特定的钙通道。

只有钙能够通过这些通道，因为它们是专门为钙提供的。因此，细胞质中钙的量增加，导致一系列细胞内变化和活动。

此外，钙和 DAG 协同作用激活 PKC，PKC 然后导致其他分子磷酸化并改变细胞活性。副作用包括味觉、躁狂抑郁症和肿瘤促进。

细胞外受体

酪氨酸激酶和磷酸酶是真核细胞中两种具有酶活性的细胞内蛋白，当它们被配体/受体相互作用激活时。

这些酶通常与受体共价结合。其中一些产生第二信使，如环 AMP 和 IP3，后者调节钙储备从细胞内储库释放到细胞质中。

其他激活的蛋白质与衔接蛋白相互作用，以协调信号复合体并促进信号蛋白之间的接触。衔接蛋白和酶都对不同的第二信使分子做出反应。

激活的衔接蛋白和酶通常具有专门的蛋白质结构域，这些结构域与特定的第二信使分子结合。例如，钙调蛋白的 EF 手结构域结合钙离子，使它能够结合并激活钙调蛋白依赖性激酶。类似地，包括激酶蛋白 AKT 在内的蛋白质的 Pleckstrin 同源结构域受 PIP3 和其他磷酸肌醇的影响。

细胞内受体

例如，核受体和细胞质受体是可溶性蛋白质，限于细胞的特定区域。核受体的典型配体是非极性激素，如类固醇激素睾酮和孕酮以及维生素 A 和 D 的衍生物。

为了启动信号转导，配体必须被动扩散穿过质膜。配体与受体相互作用后进入细胞核穿过核膜，改变基因表达方式。

结论

这些见解导致了许多理论（数学）方面的进步。其中第一个是由贝尔提出的一个简单的理论，它解释了一个明显的悖论。

虽然 B 细胞分泌的抗体的亲和力随着免疫反应的发展而增加，但聚类产生了稳定的网络，使得结合在很大程度上是不可逆的。DeLisi 和 Perelson 建立了一个理论来解释淋巴细胞膜上细胞表面聚类的动力学，并发现配体的亲和力和价数如何影响聚类的大小分布随时间的变化。