中枢耐受和外周耐受的区别

---

介绍

通常，我们的免疫系统对异源抗原表现出反应，而不对自身抗原起作用。这种现象被称为自身耐受。它指的是对个体自身抗原缺乏反应性。因此，耐受性是抗原特异性的。

免疫反应

免疫耐受或免疫耐受是指免疫系统对能够诱导免疫反应的物质或组织无反应的状态。它不同于免疫介导的消除异源抗原的常规方法。

由于随机的基因重组，免疫细胞在中枢淋巴器官中遗传表达针对特定自身和异源抗原的受体。

耐受性可以分为两种类型，这取决于这种状态最初是在胸腺或骨髓或其他组织和淋巴结中诱导的。

• 初级淋巴器官（胸腺和骨髓）– 中枢耐受

• 外周部位（脾脏和淋巴结）– 外周耐受

建立这些耐受形式的机制是不同的，但最终效果是相似的。

中枢耐受

它是淋巴细胞成熟大循环中的发育阶段，它将确保这些淋巴细胞能够区分自身细胞和非自身细胞，这对于预防自身免疫性疾病非常重要。它在未成熟淋巴细胞的选择过程中发展，在这些过程中，它们在初级淋巴器官（胸腺和骨髓）内遇到自身抗原。

这里的机制包括去除可以攻击的自身识别细胞，包括

• 自身反应性细胞毒性 T 细胞

• 自身反应性抗体分泌浆细胞

负选择和受体编辑的中枢耐受过程分别消除胸腺中的许多自身反应性 T 细胞和骨髓中的自身反应性 B 细胞。

负选择

• 导致某些携带潜在活性 TCR 或 BCR 的细胞诱导死亡或凋亡。

• 如果这些细胞拥有识别自身抗原并与其以强亲和力结合的受体，则这种选择会在它们成熟之前去除 T 或 B 细胞克隆。

• 这主要发生在初级淋巴器官中，B 细胞的骨髓和 T 细胞的胸腺。

受体编辑

• V 区（对发育中的 B 细胞中的抗原具有特异性）通常会发生受体编辑。

• 在这个过程中，V 区通过 VDJ 基因重组被编辑或切换到不同的 V 区基因片段。

• 这种机制产生对自身抗原具有中等亲和力的反应性较低的自身受体，从而导致细胞存活，从而避免疾病。

外周耐受

当成熟淋巴细胞无法对抗原产生反应时，就会发生这种情况。外周耐受是防止免疫系统对各种环境实体过度反应的关键。

这里的机制包括选择可以保护的自身识别细胞，这依赖于一组 T 细胞，即调节性 T 细胞（Treg 细胞），这些细胞抑制针对自身抗原和异源抗原的免疫反应。

两个因素解释了为什么我们需要这种耐受性：

• 并非所有自身抗原都表达在发生负选择的中心淋巴器官中。

• 对自身抗原的亲和力需要达到阈值水平才能触发克隆选择，从而使弱自身反应性克隆能够存活此过程。

外周耐受由 3 种不同的机制介导

• 无反应性

• Treg 介导的抑制

• 凋亡

无反应性

除 MHC 诱导的激活外，T 细胞和 B 细胞还需要诱导共刺激激活。T 细胞共刺激需要受体 CD28/B7，而 B 细胞共刺激需要受体 CD40。这种共刺激的抑制会导致 T 细胞变得无反应，这是一种无反应状态。

Treg 介导的抑制

外周耐受的一些机制涉及调节性 T 细胞（CD4 和 CD8 的子集）。在胸腺中，对自身抗原具有高亲和力的胸腺细胞会发生凋亡，导致其死亡，而对自身抗原具有低和中等亲和力的胸腺细胞在负选择过程中穿过屏障并进入外周，因此我们也需要外周耐受。

对自身抗原具有中等亲和力的 T 细胞在负选择过程中会产生调节性 T 细胞或 Treg 细胞，并上调转录因子 FOXP3，并进入外周，在那里它们抑制或下调自身反应性 T 细胞的增殖。

大多数 Treg 细胞是表达高水平 IL-2R 链（CD25）的 CD4 T 细胞的独特子集，它分泌 IL10 和 TGF β。这些可以抑制自身反应性淋巴细胞。

调节性 T 细胞刺激的示意图

Treg 细胞的重要性

• TREG 细胞通过 TCR 相互作用识别特定的自身抗原和异源抗原。

• 当它们在外周部位与自身抗原反应时，会下调免疫过程。

• 它可以抑制针对非自身抗原的免疫反应。

Treg 细胞具有高水平的 CTLA4 或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 蛋白。这些 CTLA4 对抗原呈递细胞上的 B7 具有比 CD28 更高的亲和力，并阻断 B7 的共刺激信号。

参与激活和抑制的膜蛋白

缺乏 Treg 细胞可能会导致一种称为 IPEX（免疫失调、多内分泌病、肠病、X 连锁综合征）的综合征。

凋亡

其中 T 细胞经历激活诱导的细胞死亡。通过两种途径完成

• 线粒体或内在途径- 由 Bcl-2 蛋白家族调节，当激活的 Bim（促凋亡分子）受体与 Bax 和 Bak 结合并插入线粒体膜导致细胞色素 c 泄漏到细胞质中时，会通过激活 caspase 级联反应导致 DNA 片段化。

• 死亡受体或外在途径- 细胞表面受体 Fas 和 FasL，通过配体参与，导致 caspase 级联反应的激活。

在 B 细胞外周耐受中，自身反应性 B 细胞需要高水平的生长因子 BAFF/BLys 才能存活。高亲和力细胞可能会发生凋亡，而低亲和力细胞可能会通过抑制性受体发出信号。

然而，耐受性也有其负面影响。它允许某些病原微生物成功感染宿主并避免消除。此外，在局部微环境中诱导外周耐受是许多肿瘤防止宿主免疫系统消除的常见生存策略。

中枢和外周耐受的缺陷也会导致自身免疫性疾病，导致系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、I 型糖尿病、自身免疫性多内分泌综合征 I 型和免疫失调多内分泌病、肠病、X 连锁综合征等综合征，并可能导致哮喘、过敏和炎症性肠病。

结论

通常，当我们的免疫系统识别出自身抗原与异源抗原并对自身抗原无反应时，体内会防止自身免疫性疾病。这被称为免疫耐受，是我们身体的正常状态。

这种免疫耐受有两种类型：中枢耐受，发生在初级淋巴器官（胸腺和骨髓）中，负选择导致去除与自身抗原结合的反应性 T 细胞；外周耐受，发生在外周部位，如脾脏和淋巴结，它涉及抑制针对自身抗原的免疫反应的 TREG 细胞。